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Con apenas cinco años, dio sus primeros pasos en el fútbol en el club de su barrio, Grandoli, donde tuvo como entrenador a su padre, Jorge. Dos años más tarde comenzó a entrenarse en las divisiones inferiores de Newell's Old Boys, donde jugó hasta 2000. Enrique Domínguez, quien fue su entrenador, declaró tiempo después: "lo dirigí en 1999, pero lo conocía desde la escuela de fútbol, cuando él tenía siete u ocho años. Y con la pelota el pibe hacía cosas en contra de la física. Al único que le vi realizar jugadas así fue a Maradona".

A los once años fue rechazado en River Plate, ya que se le detectó una enfermedad hormonal que afectaba su crecimiento y cuyo tratamiento costaba 900 dólares mensuales por tres años. Durante un año y medio, la obra social de la empresa en la que su padre trabajaba ayudó a solventar los gastos, aunque luego el panorama económico se complicó. Fue entonces cuando Jorge habló con unos parientes que vivían en Lérida y decidió marcharse a Cataluña para ganar más dinero.

Con trece años, Lionel Messi fue a probarse al FC Barcelona, bajo la mirada de Carles Rexach. Allí generó una gran impresión jugando con niños dos años mayores que él, a pesar de sus problemas de crecimiento y la importante diferencia física que a esa edad esto supone. El club catalán se ofreció entonces a pagar las costosas hormonas de crecimiento y el jugador rápidamente comenzó a destacar en la liga infantil en la que no existe el control antidopaje.